[ad_1]
Болезнь Паркинсона может быть частично вызвана биохимическими событиями, связанными со стрессом клеток, которые нарушают ключевую систему клеточной очистки, что приводит к распространению вредных белковых агрегатов в мозге, согласно новому исследованию ученых из Scripps Research.
Открытие, опубликованное в Журнал неврологии в феврале 2022 года предлагает четкую и поддающуюся проверке гипотезу о прогрессировании болезни Паркинсона и может привести к лечению, способному значительно замедлить или даже остановить ее.
«Мы считаем, что наши выводы об этом очевидном процессе, вызывающем заболевание, важны для разработки соединений, которые могут специфически ингибировать процесс распространения заболевания в головном мозге», — говорит старший автор исследования Стюарт Липтон, доктор медицины, доктор философии, председатель Step Family Endowed, соучредитель. директор Центра новых лекарств для нейродегенерации и профессор кафедры молекулярной медицины Scripps Research.
Болезнь Паркинсона затрагивает примерно один миллион человек в Соединенных Штатах. Его точный триггер неизвестен, но он влечет за собой гибель нейронов в характерной последовательности через ключевые области мозга. Уничтожение одного небольшого набора нейронов, вырабатывающих дофамин, в среднем мозге приводит к классическому паркинсоническому тремору и другим двигательным нарушениям. Повреждение других областей мозга приводит к различным признакам других заболеваний, включая деменцию на поздних стадиях болезни Паркинсона. Близкородственный синдром, при котором деменция возникает на ранних стадиях заболевания, называется деменцией с тельцами Леви (ДТЛ), от него страдают около 1,4 миллиона человек в США.
При обоих заболеваниях пораженные нейроны содержат аномальные скопления белков, известные как тельца Леви, преобладающим компонентом которых является белок, называемый альфа-синуклеином. Предыдущие исследования показали, что агрегаты альфа-синуклеина могут распространяться от нейрона к нейрону при болезни Паркинсона и LBD, по-видимому, передавая патологический процесс через мозг. Но как именно образуются и распространяются агрегаты альфа-синуклеина, было неясно.
Одна из подсказок, обнаруженная лабораторией Липтона и другими учеными в ходе предыдущих исследований, заключается в том, что процесс болезни Паркинсона/LBD генерирует высокореактивные азотсодержащие молекулы, включая оксид азота. В принципе, эти реактивные молекулы азота могут нарушить важные клеточные системы, в том числе системы «домашнего хозяйства», которые обычно контролируют белковые агрегаты.
В новом исследовании исследовательская группа Скриппса продемонстрировала обоснованность этой идеи, показав, что тип реакции молекулы азота, называемый S-нитрозилированием, может влиять на важный клеточный белок, называемый p62, вызывая накопление и распространение агрегатов альфа-синуклеина.
Белок p62 обычно участвует в аутофагии, системе управления отходами, которая помогает клеткам избавиться от потенциально вредных белковых агрегатов. Исследователи обнаружили доказательства того, что в клеточных и животных моделях болезни Паркинсона p62 подвергается S-нитрозилированию на аномально высоких уровнях в пораженных нейронах. Это изменение p62 ингибирует аутофагию, вызывая накопление агрегатов альфа-синуклеина. Накопление агрегатов, в свою очередь, приводит к секреции агрегатов пораженными нейронами, и часть этих агрегатов поглощается соседними нейронами.
«Процесс, который мы наблюдали, кажется очень похожим на то, что наблюдается в мозге людей с болезнью Паркинсона и LBD», — говорит первый автор исследования Чанг-Ки О, доктор философии, штатный научный сотрудник лаборатории Липтона.
Исследователи также проверили посмертный мозг пациентов с LBD и снова обнаружили, что уровни S-нитрозилированного p62 были аномально высокими в пораженных областях мозга, что подтверждает идею о том, что этот процесс происходит у людей.
Липтон и О говорят, что S-нитрозилирование белков становится более вероятным во многих ситуациях клеточного стресса, в том числе при наличии белковых агрегатов. Таким образом, эта химическая модификация p62 может быть ключевым фактором в самоусиливающемся процессе, который не только подвергает клетки головного мозга стрессу сверх их пределов, но и распространяет источник стресса на другие клетки мозга.
В настоящее время команда работает над созданием лекарствоподобных соединений, которые специфически ингибируют S-нитрозилирование p62. Хотя на разработку таких соединений в качестве потенциальных коммерческих лекарств потребуются годы, они, в принципе, могли бы замедлить процесс болезни Паркинсона/LBD или предотвратить ее дальнейшее распространение в мозгу после ее начала, говорит Липтон.
«S-нитрозилирование p62 ингибирует аутофагический поток, способствуя секреции α-синуклеина. и распространение при болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви». в соавторстве с Чанг-Ки О, Нимой Долатабади, Томохиро Накамура и Стюартом Липтоном из Scripps Research; Петр Чеплак, Мария Диас-Меко и Хорхе Москат из Института медицинских открытий Сэнфорда Бернхема Пребиса; и Джон Нолан из Института Сцинтиллона в Сан-Диего.
Исследование было частично поддержано Национальными институтами здравоохранения (R01 NS086890, R35 AG071734, DP1 DA041722, R01 DA048882, RF1 AG057409, R01 AG056259, R01 AG061845, R61 NS122098, RF1 NS123298), Фондом исследования мозга и исследованиями мозга. Фонд Майкла Дж. Фокса.
Связанный
[ad_2]
Source