[ad_1]
Мочевина из клеток головного мозга связана с проблемами памяти при болезни Альцгеймера
Число пожилых людей, страдающих болезнью Альцгеймера, стремительно растет в последние десятилетия. Долгое время ученые считали, что неправильно свернутые агрегаты бета-амилоидного белка накапливаются и образуют бляшки в головном мозге, что приводит к потере памяти и гибели нейронов. Однако недавние неудачи клинических испытаний указывают на острую необходимость понять недостающую связь между бляшками белка бета-амилоида и симптомами заболевания, феномен, который изучается на протяжении десятилетий.
Исследователи под руководством директора К. Джастина ЛИ из Центра познания и социального развития Института фундаментальных наук (IBS) в Южной Корее подробно изучили эту тему. Недавно в 2020 году группа опубликовала в журнале Nature Neuroscience, что звездчатые клетки в мозге, называемые астроцитами, в значительной степени вовлечены в болезнь Альцгеймера и ее прогрессирование. Руководствуясь этим открытием, группа стремилась к дальнейшему изучению молекулярной связи, лежащей в основе реакции астроцитов.
Изучив основные клеточные пути и то, как они изменяются в звездчатых астроцитах мозга, команда СРК нашла недостающее звено: превращение бета-амилоида в мочевину в мозге.
Цикл мочевины широко изучен и понимается как основной метаболический путь в печени и почках, как часть наших пищеварительных и выделительных процессов. В печени цикл мочевины превращает аммиак, токсичный продукт переваривания белков, в мочевину, которая легко выводится почками в виде мочи. Удивительно, но предыдущие исследования сообщали о повышенном уровне мочевины в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, что заставило команду IBS задаться вопросом, играет ли цикл мочевины какую-либо роль в патологии болезни. К своему удивлению, они обнаружили, что цикл мочевины «включается» в астроцитах мозга с болезнью Альцгеймера, чтобы очищать токсичные агрегаты бета-амилоида и удалять их в форме мочевины.
Однако это не так выгодно, как кажется. Группа обнаружила, что включение цикла мочевины вызывает выработку орнитина, другого метаболита, который накапливается в клетке и нуждается в очистке. В этом состоянии трудолюбивые астроциты вырабатывают фермент орнитиндекарбоксилазу 1 (ODC1), чтобы справиться с накопленным орнитином и преобразовать его в путресцин. Это, следовательно, увеличивает уровень нейротрансмиттера γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), а также токсичных побочных продуктов, таких как перекись водорода (H2O2) и аммиак в головном мозге.
Этот аммиак далее возвращается в цикл мочевины и продолжает этот процесс, вызывая все большее накопление токсичных побочных продуктов. Высокие уровни ГАМК, высвобождаемые этими астроцитами, оказывают тормозящее действие на передачу нейронов, способствуя явной потере памяти при болезни Альцгеймера.
В вышеупомянутом исследовании 2020 года, проведенном группой, было обнаружено, что перекись водорода является основным фактором, вызывающим тяжелую реактивность больных астроцитов, вызывающую гибель нейронов. Теперь новые результаты этого исследования точно объясняют, как повышенное содержание ГАМК, H2O2 и аммиака способствует и усугубляет потерю памяти и гибель нейронов, связанные с болезнью Альцгеймера.
Первый автор Джу Ён Ха заявил: «В течение многих лет ученые спорили о полезной и вредной роли реактивных астроцитов, и с результатами этого исследования наша группа может четко разграничить полезный цикл мочевины и вредное преобразование мочевины. орнитина в путресцин и ГАМК, что свидетельствует о двойной природе астроцитов в мозге при болезни Альцгеймера».
Группа экспериментировала дальше, чтобы использовать это новое знание. Они обнаружили, что астроцит-специфическое подавление гена фермента орнитиндекарбоксилазы 1 в модели трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера способно остановить чрезмерное производство ГАМК и ингибирование нейронов в гиппокампе мозга мыши. Эти животные лучше справлялись с поведенческими задачами, связанными с памятью, почти полностью восстанавливаясь после потери памяти, связанной с AD, после нокдауна ODC1. Кроме того, количество бляшек бета-амилоида было значительно меньше в мозге мышей с молчанием гена ODC1, что указывает на то, что цикл мочевины работает более эффективно для выведения накопленного белка, не вызывая накопления вредных побочных продуктов, таких как H2O2, ГАМК и аммиак.
Директор С. Джастин ЛИ, автор-корреспондент исследования, отметил: «С результатами этого исследования мы смогли окончательно определить путь, связывающий бета-амилоидные бляшки с реактивностью астроцитов, обнаружив наличие функционального цикла мочевины в реактивных астроцитах. в первый раз. Мы также обнаружили повышенные уровни фермента ODC1 в головном мозге пациентов с БА, что повысило вероятность переноса результатов нашего исследования на мышах на человека и показало, что ODC1 может быть новой и мощной терапевтической мишенью против заболевания, ингибирование которого может привести к выведению амилоида из организма. -бета-бляшки, а также улучшают память».
Это исследование было опубликовано в Cell Metabolism, журнале CellPress с сильным импакт-фактором 27,28. Из-за важности и новизны исследования ведущий автор, доктор Джу Йонха, был приглашен представить результаты на симпозиуме журнала «Метаболиты в передаче сигналов и заболеваниях» в Лиссабоне, Португалия, в апреле.
Мочевина из клеток головного мозга связана с проблемами памяти при болезни Альцгеймера
[ad_2]
Source