[ad_1]
В то время как нейроны и глиальные клетки являются самыми многочисленными клетками в головном мозге, многие другие типы клеток играют важную роль. Среди них цереброваскулярные клетки, которые образуют кровеносные сосуды, доставляющие кислород и другие питательные вещества в мозг.
Эти клетки, которые составляют всего 0,3 процента клеток мозга, также составляют гематоэнцефалический барьер, важный интерфейс, который предотвращает проникновение патогенов и токсинов в мозг, пропуская при этом важные питательные вещества и сигналы. Исследователи из Массачусетского технологического института в настоящее время провели обширный анализ этих труднодоступных клеток в ткани головного мозга человека, создав исчерпывающий атлас типов цереброваскулярных клеток и их функций.
Их исследование также выявило различия между цереброваскулярными клетками здоровых людей и людей, страдающих болезнью Хантингтона, что может предложить новые мишени для потенциальных способов лечения болезни Гентингтона. Нарушение гематоэнцефалического барьера связано с болезнью Гентингтона и многими другими нейродегенеративными заболеваниями и часто происходит за годы до появления каких-либо других симптомов.
«Мы думаем, что это может быть очень многообещающим путем, потому что сосуды головного мозга гораздо более доступны для терапии, чем клетки, лежащие внутри гематоэнцефалического барьера головного мозга», — говорит Мириам Хейман, доцент кафедры мозга и когнитивных наук Массачусетского технологического института. и член Института обучения и памяти Пикауэра.
Хейман и Манолис Келлис, профессор информатики в Лаборатории информатики и искусственного интеллекта Массачусетского технологического института (CSAIL) и член Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, являются старшими авторами исследования, которое опубликовано сегодня в Природа. Ведущими авторами статьи являются аспиранты Массачусетского технологического института Франсиско Гарсия с факультета мозга и когнитивных наук и На Сун с факультета электротехники и компьютерных наук.
Полный атлас
Цереброваскулярные клетки составляют сеть кровеносных сосудов, которые доставляют кислород и питательные вещества в мозг, а также помогают выводить мусор и метаболиты. Считается, что дисфункция этой ирригационной системы способствует накоплению вредных эффектов, наблюдаемых при болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях.
Многие типы клеток обнаружены в сосудах головного мозга, но, поскольку они составляют такую небольшую часть клеток головного мозга, было трудно получить достаточное количество клеток для проведения крупномасштабных анализов с помощью секвенирования РНК отдельных клеток. Такого рода исследования, которые позволяют расшифровать паттерны экспрессии генов в отдельных клетках, предлагают много информации о функциях конкретных типов клеток в зависимости от того, какие гены включены в этих клетках.
Для этого исследования команда Массачусетского технологического института смогла получить более 100 посмертных образцов ткани головного мозга человека и 17 образцов здоровой ткани головного мозга, удаленных во время операции, проведенной для лечения эпилептических припадков. Эта ткань хирургии головного мозга была получена от более молодых пациентов, чем посмертные образцы, что позволило исследователям также распознать возрастные различия в сосудистой сети. Исследователи обогатили образцы после операций на головном мозге цереброваскулярными клетками с помощью центрифугирования и пропустили посмертные образцы клеток через вычислительный конвейер «сортировки», который идентифицировал цереброваскулярные клетки на основе определенных маркеров, которые они экспрессируют.
Исследователи выполнили секвенирование одноклеточной РНК более чем 16 000 цереброваскулярных клеток и использовали образцы экспрессии генов клеток, чтобы классифицировать их на 11 различных подтипов. Эти типы включали эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды; пристеночные клетки, которые включают перициты, обнаруженные в стенках капилляров, и гладкомышечные клетки, которые помогают регулировать кровяное давление и кровоток; и фибробласты, тип структурной клетки.
«Это исследование позволило нам приблизиться к этому невероятно центральному типу клеток, который облегчает все функционирование мозга», — говорит Келлис. «Что мы сделали здесь, так это поняли эти строительные блоки и это разнообразие типов клеток, которые составляют сосудистую сеть, с беспрецедентным разрешением у сотен людей».
Исследователи также нашли доказательства явления, известного как зональность. Это означает, что эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, экспрессируют разные гены в зависимости от того, где они расположены — в артериолах, капиллярах или венулах. Кроме того, среди сотен идентифицированных ими генов, которые по-разному экспрессируются в трех зонах, только около 10 процентов совпадают с зональными генами, которые ранее наблюдались в сосудах головного мозга мыши.
«Мы увидели много особенностей человека, — говорит Хейман. «Наше исследование предоставляет список маркеров и информацию о функции генов в этих трех разных регионах. Это вещи, которые, по нашему мнению, важно рассматривать с точки зрения сосудистой системы головного мозга человека, потому что сохранение между видами не идеально».
Пробой барьера
Исследователи также использовали свой новый атлас сосудов для анализа набора посмертных образцов мозговой ткани пациентов с заболеваниями, продемонстрировав его широкую полезность. Они сосредоточились на болезни Хантингтона, при которой аномалии сосудов головного мозга включают негерметичность гематоэнцефалического барьера и более высокую плотность кровеносных сосудов. Эти симптомы обычно появляются перед любыми другими симптомами, связанными с болезнью Гентингтона, и их можно увидеть с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ).
В этом исследовании исследователи обнаружили, что клетки пациентов с болезнью Хантингтона показали множество изменений в экспрессии генов по сравнению со здоровыми клетками, включая снижение экспрессии гена MFSD2A, ключевого переносчика, который ограничивает прохождение липидов через гематоэнцефалический барьер. . Они считают, что потеря этого переносчика, наряду с другими наблюдаемыми ими изменениями, может способствовать увеличению проницаемости барьера.
Они также обнаружили повышенную регуляцию генов, участвующих в сигнальном пути Wnt, который способствует росту новых кровеносных сосудов, и что эндотелиальные клетки кровеносных сосудов продемонстрировали неожиданно сильную иммунную активацию, что может дополнительно способствовать нарушению регуляции гематоэнцефалического барьера.
По словам Хеймана, поскольку доступ к цереброваскулярным клеткам можно получить через кровоток, они могут стать заманчивой мишенью для возможного лечения болезни Хантингтона и других нейродегенеративных заболеваний. Теперь исследователи планируют проверить, смогут ли они доставлять потенциальные лекарства или генную терапию к этим клеткам, и изучить, какой терапевтический эффект они могут иметь, на мышиных моделях болезни Гентингтона.
«Учитывая, что цереброваскулярная дисфункция возникает за годы до более специфических симптомов заболевания, возможно, это фактор, способствующий прогрессированию заболевания», — говорит Хейман. «Если это правда, и мы можем предотвратить это, это может стать важной терапевтической возможностью».
Исследователи также планируют проанализировать больше данных секвенирования РНК из своих образцов тканей, помимо цереброваскулярных клеток, которые они исследовали в этой статье.
«Наша цель — создать систематизированную карту отдельных клеток для навигации по функциям мозга в состоянии здоровья, болезней и старения по тысячам образцов человеческого мозга», — говорит Келлис. «Это исследование является одним из первых небольших кусочков этого атласа, в котором рассматривается 0,3 процента клеток. Мы активно анализируем остальные 99 процентов в рамках нескольких захватывающих совместных проектов, и многие выводы еще впереди».
Исследование финансировалось Исследовательским центром интеллектуальной и умственной отсталости и Центром трансляционной нейробиологии Розамунд Стоун Зандер в Бостонской детской больнице, премией Института Пикауэра за инновации, премией Фонда Уолтера Б. Брюэра Массачусетского технологического института, Национальными институтами здравоохранения и Центром лечения болезни Альцгеймера. Фонд.
[ad_2]
Source