[ad_1]
Чтобы понять, что вызывает болезнь Альцгеймера и другие формы дегенерации мозга, ученым, возможно, придется выйти за рамки вычислительных единиц мозга, нейронов и синапсов, и изучить обширную инфраструктуру, которая их поддерживает.
На протяжении десятилетий ученые признавали, что в мозге людей, умерших от прогрессирующей болезни Альцгеймера, часто обнаруживаются серьезные повреждения сети кровеносных сосудов, питающих энергоемкий мозг. Некоторые предполагают, что возрастная сосудистая недостаточность может способствовать нейродегенеративным заболеваниям — подобно городу, который останавливается из-за отказа его стареющей энергосистемы. Но, конечно, также возможно, что повреждение сосудов и нейродегенерация являются результатом других, более ранних причин, таких как распространенное воспаление.
Решение этого вопроса оказалось чрезвычайно сложным, отчасти потому, что эндотелиальные клетки, из которых состоят кровеносные сосуды головного мозга, настолько прочны и липки, что не поддаются анализу с помощью многих стандартных экспериментальных процедур.
В исследовании, опубликованном 14 февраля 2022 г. Природаисследователи из лаборатории Тони Висс-Корэя из Института неврологии Ву Цай и их коллеги создали первый генетический атлас многих типов клеток, которые составляют сложную сосудистую сеть мозга, а также многих вспомогательных клеток, которые опосредуют поток энергии через мозг. называется гематоэнцефалическим барьером.
Их результаты, основанные на новой методике, разработанной в лаборатории, показали, что поразительные две трети наиболее распространенных генетических факторов риска болезни Альцгеймера экспрессируются этими связанными с сосудами клетками. Кроме того, некоторые из этих факторов риска наблюдались только в сосудистых клетках человека, а не в животных моделях нейродегенерации.
Мы поговорили с Висс-Корей, профессором кафедры неврологии и неврологических наук Д. Х. Чена и содиректором Стэнфордского проекта по омоложению мозга, об интересе лаборатории к изучению роли сосудистой сети мозга в развитии болезни Альцгеймера и ее последствиях. новых выводов для поиска лучших методов лечения.
Почему вас заинтересовало изучение роли сосудов головного мозга — так сказать, энергетической сетки мозга — в развитии болезни Альцгеймера?
Мы уже давно заметили, что, когда мы смотрим на мозг старых мышей и, тем более, на людей, мы видим множество молекулярных и клеточных изменений в сосудистой сети мозга, но на самом деле они не были охарактеризованы.
Точно так же, если вы посмотрите на популяционные исследования людей, которые умирают от старости и имеют когнитивные нарушения или деменцию, вызванную болезнью Альцгеймера, почти у всех их мозг имеет значительные сосудистые повреждения. Но мы поняли, что не знаем молекулярных изменений, происходящих при этом повреждении. Вот что мы хотели выяснить.
Вы были удивлены, увидев, как много генов, связанных с болезнью Альцгеймера, связаны с типами клеток кровеносных сосудов в головном мозге?
Да, это действительно было очень удивительно. Общеизвестно, что у нас есть в этой области то, что ключевыми игроками в заболевании являются клетки головного мозга — нейроны и микроглия.
Мутации аутосомно-доминантного гена, которые непосредственно вызывают болезнь Альцгеймера у небольшого числа людей, в основном экспрессируются в нейронах, возможно, немного в глиальных клетках. Совсем недавно были идентифицированы еще сотни генных вариантов как потенциальные факторы риска, которые незначительно изменяют вашу предрасположенность к развитию болезни Альцгеймера. Многие из этих генов риска экспрессируются в клетках микроглии, и многие люди начали сосредотачиваться на попытках понять, как экспрессия этих генов может приводить к пожизненному риску заболевания.
Но было не совсем ясно, экспрессируются ли какие-либо из этого растущего числа генов риска в клетках сосудов головного мозга и могут ли они потенциально играть роль в заболевании.
Мы обнаружили, что большинство основных генов риска болезни Альцгеймера в значительной степени экспрессируются в сосудистой системе — иногда на гораздо более высоком уровне, чем в других типах клеток мозга, которые долгое время считались основными виновниками.
Были ли эти результаты уникальными для пациентов с болезнью Альцгеймера?
Да, мы сравнили наши результаты с существующими картами экспрессии генов в мозге мыши и обнаружили, что в сосудистых клетках мыши довольно много генов, которые не экспрессируются в той же степени или вообще не экспрессируются в сосудистых клетках человека.
Это говорит о том, что существует значительный эволюционный сдвиг в экспрессии некоторых из этих генов в сосудистой сети головного мозга, что, конечно, ставит под сомнение использование мышей для изучения вопросов, связанных с сосудистой сетью головного мозга при заболеваниях человека.
Почему раньше было так сложно изучать эти клетки мозга?
Эта удивительная новая технология, называемая секвенированием одноклеточной ядерной РНК, привела к быстро растущему числу исследований, в которых люди могут изолировать отдельные клетки или клеточные ядра из ткани мозга для изучения экспрессии генов в различных типах клеток мозга.
Интересно, что во всех этих исследованиях не учитывалась сосудистая сеть. На самом деле это неудивительно, потому что сосудистая сеть окружена большим количеством внеклеточного матрикса, что делает ее довольно вязкой и жесткой, поэтому, когда вы используете обычные методы измельчения ткани на отдельные клетки, волокнистые кровеносные сосуды часто остаются неповрежденными.
Мой студент Эндрю Янг, который сейчас работает в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, сравнил это с высыпанием спагетти через сито. С другой стороны, вы прекрасно получаете все глиальные клетки и нейроны и можете вытащить их ядра, чтобы проанализировать их генетический материал, но застрявшая, похожая на спагетти сосудистая сеть остается в сите и обычно выбрасывается. И вместе с этим вы выбрасываете клетки, связанные с сосудистой сетью, в том числе структурные клетки, такие как перициты и гладкомышечные клетки, а также такие клетки, как астроциты, Т-клетки, периваскулярные макрофаги и фибробласты, которые могут играть важную роль в развития болезни Альцгеймера.
Чтобы обойти эту проблему, мы собрали эти волокнистые кусочки сосудов, и, чтобы поменять метафору, Эндрю придумал, как выдавить ядра из всех различных клеток, как горох из стручка, что позволило секвенировать экспрессию их генов для первого. время. Этот новый подход имел огромное значение. Мы перешли от получения всего нескольких десятков сосудистых клеток из тысяч отдельных клеток, которые мы собирали, к тому, что половина клеток, которые мы собрали, были получены из сосудистой сети.
Каковы последствия всех этих новых генов риска, связанных с сосудами, для нашего понимания болезни Альцгеймера? И как вы собираетесь добиваться этого в будущем?
Это большой вопрос, конечно. Прямо сейчас мы в основном создаем карту и говорим, что это то, что мы наблюдаем, но мы еще не знаем причины и следствия. Вариант гена может увеличить риск развития болезни Альцгеймера, скажем, в три раза, но прямо сейчас мы не можем сказать, ответственна ли именно экспрессия этого варианта в эндотелиальных клетках за повышенный риск, даже если он экспрессируется там на высоких уровнях.
Это нужно проверить экспериментально, и это будет сложно. Мы должны вернуться к модельным системам, таким как культуры эндотелиальных клеток, полученные от пациентов, или культуры гематоэнцефалического барьера, которые создают некоторые люди. Или мы могли бы вернуться к модельным организмам и посмотреть, может ли определенный ген экспрессироваться у мышей и может ли он изучаться в этом контексте.
На данный момент мы действительно находимся в начале пути, но это здорово, что мы впервые можем должным образом ответить на эти вопросы.
Если выяснится, что повреждение сосудов головного мозга происходит до развития нейродегенерации у людей, у которых развивается болезнь Альцгеймера, будет ли это перспективным для лечения и профилактики болезни?
Трудно сказать, но я надеюсь, что это может быть.
Если подумать, одной из самых больших проблем при разработке методов лечения мозга является гематоэнцефалический барьер, из-за которого очень трудно доставить лекарства в мозг. У вас может быть антитело, которое вы хотели бы доставить, возможно, для очистки от амилоида или для доставки груза, но очень трудно получить его из кровотока в мозг.
А что, если главной мишенью станет сама сосудистая сеть? Это может быть намного проще получить доступ. Если эндотелиальные клетки повреждены, вы можете лечить их низкомолекулярными препаратами, и, возможно, у вас есть гораздо более простой способ повлиять на болезнь.
Так что это единственная надежда, что вы сможете начать работать с более ранней стадией, ближайшей проблемой в заболевании, и вам не нужно будет проникать в гораздо более защищенные области мозга.
Связанный
[ad_2]
Source