[ad_1]
Экспериментальное соединение уменьшало осложнения диабета типа 1 и типа 2 у мышей – не за счет снижения уровня сахара в крови, а за счет противодействия его последствиям: гибели клеток, воспалению и повреждению органов.
Опубликовано в Интернете в Научная трансляционная медицина 24 ноября исследование сообщило, что новый класс соединений блокирует способность белка под названием RAGE передавать воспалительные сигналы, которые повреждают сердце и почки при диабете и замедляют заживление диабетических ран.
Результаты вращаются вокруг иммунной системы организма, которая распознает и уничтожает вторгшиеся бактерии и вирусы. Активация этой системы вызывает воспаление, такие реакции, как отек и боль, которые возникают в результате попадания иммунных клеток в места инфекции или травмы. Многие заболевания, включая диабет, включают неуместное воспаление, которое повреждает ткани.
Эксперименты на человеческих клетках и моделях мышей показали, что ведущее исследуемое соединение, RAGE229, значительно снижает краткосрочные и долгосрочные осложнения диабета.
«Наши результаты устанавливают молекулярную основу RAGE229 в качестве основы для нового подхода, нацеленного на внутриклеточные действия RAGE для противодействия диабетическому повреждению тканей », – говорит ведущий автор исследования Энн Мари Шмидт, доктор медицины, доктор Ивен Янг, профессор эндокринологии в Медицинской школе Гроссмана Нью-Йоркского университета. «При дальнейших усовершенствованиях RAGE229 и его потомки имеют большой потенциал для заполнения пробелов в лечении, в том числе то, что большинство современных лекарств работают только против диабета 2 типа».
Выбор лидера
В большинстве рассказов о диабете говорится, что диета и возраст (Тип 2) или генетические различия (Тип 1) снижают действие или выработку гормона инсулина, который контролирует уровень сахара в крови после еды, снабжающей организм энергией. Хотя высокий уровень сахара в крови вызывает воспалительные процессы, прошлые исследования также установили, что механизмы, возникающие позже и общие для обоих типов диабета, могут быть нацелены отдельно на новые лекарственные препараты-кандидаты.
В частности, высокий уровень сахара в крови генерирует большее количество заряженных частиц, которые разрывают компоненты клетки, такие как ДНК. Это убивает клетки, которые разваливаются и разливают свое содержимое, включая молекулярные структуры, связанные с повреждениями, или DAMPS. Авторы утверждают, что такие «молекулы опасности» информируют организм о том, что ткань находится в состоянии стресса, в некоторых случаях активируя RAGE. Когда DAMP стыкуется с RAGE на внешней поверхности клетки, он изменяет форму рецептора, чтобы передавать сообщения во внутренний отсек клетки, цитоплазму. Шмидт и его коллеги ранее показали, что цитоплазматический «хвост» RAGE (ctRAGE) взаимодействует с белком, называемым DIAPH1, для передачи таких сообщений, которые в конечном итоге активируют воспалительные гены.
Текущая исследовательская группа провела скрининг библиотеки из 59000 соединений, чтобы в конечном итоге разработать RAGE229, кандидат, который лучше всего мешал взаимодействию DIAPH1: ctRAGE. Используя тест, который вызывает воспаление у мышей, измеряемый по опуханию в их лапах, команда показала, что у тех, кого лечили RAGE229, показатель воспаления был значительно ниже 2,5 (по шкале от 1 до 5) по сравнению с 3,3 у мышей, получавших инертный растворитель, также называемый транспортным средством, для сравнения.
Другие эксперименты отразили повышенный риск сердечного приступа у пациентов с диабетом, частично вызванный повышенным уровнем воспаления. У самцов мышей с диабетом типа 1 и временной блокадой коронарной артерии, имитирующей сердечный приступ, исследователи обнаружили, что количество умерших сердечных мышц (объем инфаркта) после закупорки составляло 28 процентов в группе, получавшей RAGE229. мышей по сравнению с 38 процентами мышей, получавших носитель.
Затем команда включила молекулу RAGE229 в корм для мышей, потому что потребление с пищей может лучше измерить ее способность обращать вспять долгосрочные осложнения, такие как диабетические раны. Было показано, что высокий уровень сахара в крови и связанное с ним воспаление мешают клеткам, которые создают рубцовую ткань, чтобы закрыть раны. Исследователи обнаружили, что процент закрытия раны через 21 день составил 90 процентов у самцов мышей с диабетом 2 типа, получавших RAGE229, по сравнению с 65 процентами у тех, кто получал носитель. Как самцы, так и самки мышей, получавших RAGE229, также значительно улучшили заживление, чем мыши, получавшие носитель, на микроскопическом уровне (гистологические доказательства).
Исследовательская группа также обнаружила, что самцы и самки мышей с диабетом типа 1 или типа 2, получавших корм RAGE229, имели значительно меньшее повреждение почек, чем мыши, получавшие контрольную пищу, по нескольким параметрам, включая уменьшение вызванного воспалением мезангиального склероза – накопление белка. что снижает способность органов правильно фильтровать отходы из кровотока.
«RAGE229, использованный в нашем исследовании, не будет рекомендованной версией, если он перейдет в клинические испытания на людях», – говорит Шмидт. «Мы продолжаем активно синтезировать и тестировать новые соединения и химические модификации RAGE229. Эти новые молекулы обещают дать окончательный кандидат на лекарство с оптимальной эффективностью в обозримом будущем ».
Связанный
[ad_2]
Source